Melatonina, un potente alleato non solo per il jet leg
La melatonina è un ormone prodotto dalla ghiandola pineale, struttura cefalica anche conosciuta come epifisi. La sintesi avviene a partire dalla serotonina [5-idrossi triptamina] di cui la melatonina è un derivato [N-acetil-5-metossiserotonina].
Recentissimi risultati, da studi principalmente condotti su animali, indicano che la melatonina aumenta le concentrazioni dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) e di serotonina a livello ipotalamico e del midollo allungato e amplifica l’attività di un enzima, la piridossal-kinasi. Tale enzima è coinvolto proprio nella sintesi del GABA, della dopamina e della serotonina.
La melatonina, neuro-ormone, fra le attività fisiofarmacologiche di cui è resa responsabile, è coinvolta nell’inibizione dello sviluppo delle gonadi e nel controllo dell’estrus. Inoltre ha ruolo attivo nel meccanismo protettivo di pigmentazione della cute.
La maggior attenzione però è stata rivolta al ritmo circadiano con il quale la melatonina viene secreta da parte dell’organismo. Principalmente ciò avviene durante le ore di buio e perciò potrebbe entrare nel sistema del sonno.
Proprio a causa del probabile ruolo nell’influenzare il ritmo circardiano la melatonina è stata originariamente impiegata nell’alleviare i disturbi del jet-lag e i disordini causati da un alterato ritmo sonno-veglia.
La cronobiologia
La cronobiologia è la scienza che ricerca gli orari migliori per mangiare (non a caso di recente si parla anche di cronodieta), per dormire e per ottimizzare la resa psicofisica.
Il nostro corpo possiede infatti un suo ritmo “naturale”, detto ritmo circardiano, e molte delle attività secretive sono regolate da questo orologio biologico interno. Quindi senza costrizioni esterne l’organismo ha voglia di dormire, di mangiare, di muoversi sempre in relazione all’alternarsi del buio e della luce.
Non a caso la produzione e la secrezione di alcuni ormoni (che sono noti essere i promotori di molte delle nostre attività) dipende dal ciclo buio-luce. E’ proprio per questo che la cronobiologia oggi più che mai cerca di individuare i motivi della “sindrome del jet-lag”.
La melatonina e il ritmo circardiano
La melatonina prodotta dalla ghiandola pineale viene immessa nel circolo sanguigno secondo il ritmo circardiano, cioè con livelli decisamente bassi di giorno e molto alti di notte e con un picco massimo di secrezione tra la mezzanotte e le 4.00 del mattino; poi ricominciano a decrescere. La concentrazione plasmatica di melatonina varia secondo le modalità descritte indipendentemente dal fatto che la persona dorma o sia sveglia.
La durata della secrezione di melatonina dipende invece dalla durata del periodo di oscurità. E’ stato evidenziato, da studi condotti in Scandinavia, l’esistenza di un ciclo annuale di produzione della melatonina.
Infatti la quantità totale liberata nel corso delle ventiquattr’ore è risultata maggiore durante la stagione invernale rispetto a quella estiva, per un alterato rapporto di ore luce/buio. L’esposizione invece alla luce durante la notte inibisce la secrezione in modo dose-dipendente, mentre l’esposizione al buio durante il giorno non aumenta la secrezione di melatonina.
La relazione fra ritmo circardiano e alternanza luce/buio è proprio imputabile alla azione della luce sulla retina. Quando la luce colpisce gli organi sensoriali della retina, si produce un impulso neuronale che riduce la frequenza di scariche del neurotrasmettitore cerebrale, la nor-adrenalina, che a sua volta deprime la produzione di melatonina.
Con l’oscurità avviene esattamente il contrario; la ghiandola pineale sfugge all’inibizione della nor-adrenalina e incrementa la secrezione e quindi il flusso della melatonina in circolo, che raggiungendo tutti gli organi bersaglio dell’organismo ne regolarizza e regola i ritmi.
E’ stato anche accertato che questo orologio biologico interno esprime il massimo della sua potenzialità, corrispondente ad una massima produzione di melatonina notturna, nell’età infantile, con un decremento progressivo (fino alla metà di quella prodotta nell’infanzia) intorno ai quaranta-cinquanta anni, per scompartire del tutto nell’età senile (ottanta anni). Per contro la concentrazione diurna risulta mantenersi costante per tutta la vita. Queste considerazioni hanno suggerito l’impiego della melatonina nel trattamento dell’insonnia tipica dei soggetti anziani, la cui alta frequenza di insorgenza in relazione all’età potrebbe attribuire un ruolo fondamentale alla carenza di melatonina registrata.
| Le variazioni nella biosintesi della melatonina determinano l’oscillazione di numerose funzioni biologiche, quali
· il comportamento affettivo stagionale (depressione invernale) · le variazioni nel ciclo sonno-veglia · la serie di disfunzioni correlate agli spostamenti aerei intercontinentali (Jet Lag) |
Di conseguenza, la melatonina, agendo principalmente a livello ipotalamico, cioè laddove viene localizzato“l’orologio biologico”, modula anche il ritmo di produzione di tutti gli altri ormoni dell’ipofisi e delle ghiandole endocrine ad essa sottoposte.
Esistono altri ritmi circardiani nell’organismo umano: tipico è quello surrenalico, caratterizzato da variazioni più o meno fisse di secrezione ormonale durante le 24 ore. Tuttavia il ritmo circardiano epifisario è l’unico finora noto che sia regolato esclusivamente da stimolazioni provenienti dall’ambiente esterno.
Per queste particolarità si è arrivati a ritenere che la melatonina sia l’orologio decisivo per i ritmi circardiani dell’organismo.
Jet-lag
E’ riportato che la melatonina possa essere impiegata con successo nell’alleviare il jet-lag dopo lunghi voli aerei.
E’ stato notato che durante e nel periodo immediatamente successivo all’attraversamento rapido dei fusi orari la secrezione di melatonina non dipende più dall’alternarsi luce/buio ma dall’orologio interno dell’organismo. La desincronizzazione, temporanea, che viene quindi a crearsi fra ritmo circardiano e alternarsi luce/buio causa una sintomatologia caratteristica e ricorrente, denominata Jet Lag.
La somministrazione di melatonina può contribuire ad alleviare la sintomatologia. A tale scopo e’ data in dosi da 5 mg al giorno, per bocca, per 1 settimana di trattamento complessivo, iniziando il trattamento tre giorni prima del volo.
Inoltre per le stesse implicazioni potrebbe essere molto utile nel trattamento della sindrome da fase-sonno ritardato (DSPS – Delayed Sleep Phase Syndrome).
Disturbi del sonno
Esistono alcuni studi clinici che indicano un effetto favorevole della melatonina sulla qualità e durata del sonno.
A tale proposito però sussistono ancora alcuni punti oscuri che saranno oggetto di futuri approfondimenti. Non è ancora del tutto chiaro se essa sia efficace su tutti i soggetti o unicamente su quelli che presentano una deficienza di melatonina. Invece è stato provato che svolge un ruolo decisivo per l’effetto finale il momento della somministrazione: la dose di melatonina deve essere somministrata al pomeriggio o alla sera; probabilmente esiste una diversa sensibilità dell’organismo alla melatonina, in relazione al ritmo circardiano. Inoltre, per quanto già accennato prima sulla stretta dipendenza delle concentrazioni di melatonina con l’alternarsi luce/buio, entrambe la dose e l’ora di somministrazione possono variare in funzione della stagione.
L’indicazione consigliata per i disturbi del sonno è di assumere la melatonina da 30 a 45 minuti prima di coricarsi. Inoltre i soggetti spesso riportano la sensazione di “sonno più profondo” . Gli autori di questi dati sono convinti di un possibile utilizzo molto efficace della melatonina nella terapia dell’insonnia.
In Italia e in Europa la melatonina è ammessa alla dose di 1 mg negli integratori alimentari con il claim approvato per il sollievo degli effetti del jet-leg oppure sulla riduzione del tempo richiesto per prendere sonno.
Immunomodulazione
Le ricerche fino ad ora effettuate hanno suggerito che la melatonina sia responsabile di una azione adiuvante nell’immunoterapia e chemioterapia dei tumori solidi.
Attualmente diverse equipe mediche di oncologia stanno studiando gli impieghi della melatonina nella terapia di alcuni tumori solidi, renali e melanomi, ottenendo la stimolazione del sistema immunitario di tali pazienti terminali con una aumentata attività antitumorale dell’interleukina 2 (IL-2) rispetto al gruppo controllo. In particolare la nota attività antitumorale dell’IL-2 è molto stimolata dalla co-somministrazione di melatonina, che nell’encefalo possiede attività antitumorale citostatica e per il suo effetto anticonvulsivante. Gli studi preannunciano importanti risultati, nell’ambito oncologico, nella prevenzione dell’immunosopressione indotta dall’intervento chirurgico, anche se per ora l’impiego è limitato ai pazienti facenti parte dei protocolli di sperimentazione.
Azione antiossidante
La melatonina ha proprietà antiossidanti, tanto che è stata definita addirittura il più antico “scavenger” di radicali liberi del nostro organismo . I radicali liberi, ovvero “intermedi altamente reattivi”, sono spesso i prodotti secondari che si formano durante moltissime reazioni biologiche. Essi sono caratterizzati da una elevatissima reattività e proprio per questa intrinseca caratteristica chimica gli è stato riconosciuto un ruolo fondamentale nei processi di invecchiamento dei tessuti dell’organismo e nella eziologia di molte malattie.
Il danno tessutale ad opera dei radicali liberi (noti come idrossidi, superossidi , idroperossidi etc.) consiste nella ossidazione delle membrane cellulari e, quando l’azione è più marcata, nella trasformazione del DNA cellulare stesso. In questo caso l’azione ossidatrice dei radicali liberi altera la struttura del DNA cellulare, provocando rotture e modificazioni delle basi nucleotidiche, che portano a gravi conseguenze tessutali, che vanno dall’invecchiamento a forme tumorali.
Altri radicali liberi, prodotti dalle reazioni del metabolismo lipidico, interagiscono con gli stessi lipidi di membrana perossidandoli (processo noto come perossidazione lipidica), con danno degli enzimi legati alla membrana stessa e perdita della capacità di autoregolazione propria delle membrane cellulari delle risposte recettoriali specifiche. Da questi due esempi è facile comprendere come una iperproduzione di radicali liberi possa essere la responsabile di un danno tessutale acuto o cronico di tipo infiammatorio o degenerativo. Esistono poi numerosi studi riguardanti la produzione di radicali liberi a livello neuronale. Infatti le ultime teorie correlano il deterioramento delle strutture neuronali in relazione all’età all’azione devastante dei radicali liberi, prodotti nel cervello in quantità di molto superiori rispetto ad altri tessuti dell’organismo; questo sembra essere dovuto all’esaltato metabolismo aerobico a cui sono sottoposte le strutture neuronali. Questo determina il deterioramento delle cellule con effetti sulla longevità e sulla qualità della vita nell’invecchiamento.
Proprio per questo molti sforzi sono stati volti alla ricerca di molecole capaci di antagonizzare gli effetti biologici dei radicali liberi.
In questo senso è possibile utilizzare la melatonina per le sue proprietà antiossidanti, cioè quale neutralizzatore dei radicali liberi, limitando così l’azione devastante dei radicali liberi sulle nostre strutture biologiche. Tuttavia nonostante sia stato scientificamente accertato il ruolo della melatonina nell’antagonizzare gli effetti tossici dei radicali liberi, non si può presumere che questa sostanza possa rappresentare il ruolo di ormone della giovinezza. Inoltre tale impiego richiederebbe la somministrazione cronica di melatonina, cosa da tutti sconsigliata.
Il meccanismo d’azione della melatonina come antiossidante sembra essere imputabile e correlabile alla stimolazione della produzione di glutatione o della glutatione ossidasi, enzima catalizzatore della reazione di riduzione del glutatione ossidato dai radicali liberi . Il sistema infatti del glutatione [GSH ossidato/ridotto] è uno dei più potenti sistemi antiossidativi del nostro organismo, soprattutto nel contrastare la perossidazione delle strutture lipidiche di membrana. Altri famosi sistemi antiossidanti, sono la vitamina C (acido ascorbico), la vitamina E (gli alfa-tocoferoli in particolare), anch’esse impegnate nel ruolo di “scavenger” nel proteggere le strutture cellulari dall’azione ossidante dei radicali liberi. La melatonina sembra possedere una azione antiossidante superiore a tutti questi sistemi antiossidanti fino ad ora conosciuti.
Effetti secondari
Gli effetti secondari fino ad ora osservati sembrano indicare che la melatonina sia una sostanza molto ben tollerata. Tuttavia la breve storia di impiego della melatonina non ha permesso di ottenere molti dati di farmacovigilanza.
Inoltre esistendo delicati equilibri di autoregolazione endogeni propri di tutti gli ormoni, l’assunzione di melatonina esogena in dosi non appropriate potrebbe deprimerne la secrezione fisiologica.
In ultimo, l’effettiva influenza della melatonina sul sistema ormonale suggerisce un impiego controllato, sotto sorveglianza medica, evitando terapie per lunghi periodi e/o dosi elevate.